Burkhardt Flemer; Denise B Lynch; Jillian M R Brown; Ian B Jeffery; Feargal J Ryan; Marcus J Claesson; Micheal O’Riordain; Fergus Shanahan; Paul W O’Toole
Resumo e Introdução
Introdução
Apesar dos avanços em várias frentes, o câncer colorretal (CRC) ainda causa muitas mortes de mulheres e homens. A prevenção eficaz requer a identificação de biomarcadores de risco mas as estratégias atualmente disponíveis estão baseadas em marcadores de doenças estabelecidas, embora precoces, ou na identificação de lesões precursoras como a displasia e os pólipos adenomatosos. Uma vez que as síndromes genéticas representam uma minoria dos casos de CRC, os fatores que predispõem a mutações esporádicas oferecem a melhor perspectiva para a identificação precoce dos indivíduos com maior risco. A maioria dos fatores de risco ambientais conhecidos para a CRC, como obesidade e dietas ricas em gordura ou carne vermelha, também modificam a flora intestinal. Assim, a microbiota ou os seus metabólitos podem ser os fatores ambientais mais importantes no aumento do risco do câncer de cólon.
Mecanismos moleculares que ligam micróbios específicos com carcinogênese do cólon têm sido identificados em modelos animais experimentais. No entanto, os estudos em seres humanos têm sido menos claros, confundidos em parte pela dificuldade de distinguir organismos que têm uma influência primária daqueles que são passageiros ou secundários para o câncer. Vários organismos individuais têm sido relatados em associação com tecido de câncer de cólon humano, sendo as mais consistentes espécies de Fusobacterium, mas os achados não foram uniformes em todos os relatos nem conclusivos. Algumas das variâncias podem ser metodológicas: diferenças de amostragem (fezes vs tecido mucoso) ou devido a diferentes estágios da doença ou diferenças entre cólon direito e esquerdo. A heterogeneidade da microbiota associada ao câncer pode também refletir diferenças na resposta imuno inflamatória do hospedeiro ao câncer, que é conhecida por influenciar o prognóstico. Apesar dessa heterogeneidade da microbiota associada ao CRC, estudos recentes sugeriram a viabilidade de se utilizar uma combinação de várias bactérias (ou assinatura de microbiota) na microbiota fecal de indivíduos com CRC como marcador para a detecção da doença.
Para abordar as variáveis de confusão associadas aos estudos de microbiota do CRC, realizou-se um estudo prospectivo da microbiota do cólon utilizando amostras fecais e mucosas em pares (‘ON’ e ‘OFF’ do tumor, proximal e distal) A composição da microbiota foi correlacionada com a expressão de genes específicos de resposta do hospedeiro. Os resultados mostram que os indivíduos com CRC podem ser estratificados em quatro grupos diferentes com base na abundância de redes de co-ocorrência bacteriana. A microbiota alterada desses pacientes está presente na mucosa de todo o cólon e não se restringe ao tecido canceroso. Além disso, detectamos diferenças de microbiota entre indivíduos com tumores distal (incluindo retal) e tumores proximais, e os perfis de microbiota específicos foram correlacionados com a expressão de genes conhecidos por regular a resposta imuno inflamatória do hospedeiro.
Objetivo
A assinatura que unifica a microbiota de câncer colorretal (CRC) em vários estudos não foi identificada. Além da variância metodológica, a heterogeneidade pode ser causada por diferenças de resposta tanto microbiana quanto de hospedeiro, o que foi abordado neste estudo.
Design
Estudamos prospectivamente a microbiota colônica e a expressão de genes específicos de resposta do hospedeiro utilizando amostras fecais e de mucosa (ON e OFF do tumor, proximal e distal) de 59 pacientes submetidos à cirurgia de CRC, 21 indivíduos com pólipos e 56 pacientes saudáveis (Controles). A composição da microbiota foi determinada por sequenciamento de amplicon 16S rRNA;
A expressão dos genes hospedeiros envolvidos na progressão do CRC e resposta imune foi quantificada por PCR quantitativa em tempo real.
Resultados
A microbiota de pacientes com CRC diferiu da dos controles, mas as alterações não se restringiram ao tecido canceroso. As diferenças entre o câncer distal e proximal foram detectadas e a microbiota fecal apenas refletiu parcialmente a microbiota mucosa no CRC. Os pacientes com CRC podem ser estratificados com base em estruturas de nível mais alto de grupos de co-abundância bacteriana associada à mucosa (CAGs) que se assemelham ao conceito previamente formulado de enterótipos. Destes, Bacteroidetes Cluster 1 e Firmicutes Cluster 1 estavam em menor abundância na mucosa do CRC, enquanto Bacteroidetes Cluster 2, Firmicutes Cluster 2, Pathogen Cluster Prevotella Cluster e mostrou maior abundância na mucosa do CRC. Os CAGs associados a CRC foram correlacionados com a expressão de genes de resposta imuno inflamatória do hospedeiro.
Conclusões
Os perfis de microbiota associados a CRC diferem daqueles em indivíduos saudáveis e estão ligados a perfis de expressão de genes na mucosa distintos. Alterações de composição na microbiota não estão restritas ao tecido canceroso e diferem entre câncer distal e proximal.
O artigo está disponível integralmente em: http://www.medscape.com/viewarticle/877513_1